С апреля 1918 г. — на службе в РККА. Назначен военным руководителем Невельского района Западного участка отрядов завесы. С июня 1918 г. — командир 1-й Витебской пехотной дивизии. При поддержке Л. Д. Троцкого Каменев постоянно назначался на высшие посты в РККА. С августа 1918 г. — военный руководитель Западного участка завесы и одновременно военрук Смоленского района. С августа (сентября) 1918 по июль 1919 г. (с перерывом в мае 1919 г.) — командующий войсками Восточного фронта. Руководил наступлением Красной армии на Волге и Урале. С 8 июля 1919 по апрель 1924 года — главнокомандующий вооружёнными силами Республики.

В соответствии с директивами ЦК РКП(б), В. И. Ленина под руководством Каменева осуществлялись операции по разгрому Деникина и Врангеля, отражению нападения Польши. В 1920 г. Каменев был награждён Золотым боевым оружием со знаком ордена Красного Знамени. В том же году он разработал план наступления на Польшу, но не смог его осуществить из-за недооценки сил противника, а также противодействия командования Юго-Западного фронта — А. И. Егорова и И. В. Сталина. При его участии были подавлены контрреволюционные восстания в Карелии, Бухаре, Фергане и Тамбовское восстание.

С апреля 1924 г. — инспектор РККА, а с марта 1925 г. — начальник штаба РККА. С ноября 1925 г.— главный инспектор, а с августа 1926 г. — начальник Главного управления РККА, главный руководитель цикла тактики Военной академии им. Фрунзе, одновременно с апреля 1924 по май 1927 г. член РВС СССР. С мая 1927 г. — заместитель наркома по военным и морским делам и заместитель председателя Реввоенсовета СССР. В 1930 г. на XVI съезде Каменев был принят в ВКП(б). С переформированием в марте 1934 г. наркомата по военным и морским делам в наркомат обороны и упразднением в июне того же года Реввоенсовета СССР ликвидированы и занимаемые Каменевым должности. 1 июля 1934 г. приказом наркома обороны Сергей Сергеевич Каменев был назначен начальником Управления ПВО РККА и таким образом понижен в должности. В 1935 г. Каменеву было присвоено звание командарма 1-го ранга, в то время как пятерым военачальникам, служившим во время Гражданской войны под командованием Каменева (Ворошилову, Будённому, Блюхеру, Егорову и Тухачевскому) было присвоено более высокое звание маршала.

Автор мемуаров «Записки о Гражданской войне и военном строительстве», автор воспоминаний о Ленине.

Был одним из организаторов Осоавиахима, много занимался освоением Арктики, осуществляя помощь итальянской экспедиции Умберто Нобиле и зажатому льдами «Челюскину».

Скончался 25 августа 1936 г. от сердечного приступа. Урна с прахом Каменева с воинскими почестями была захоронена в Кремлевской стене.

Вскоре после смерти, на волне чисток в РККА 1937—1939 гг., Каменев был обвинён в участии в «военно-фашистском заговоре», его имя было вычеркнуто из официальной истории Гражданской войны, военные труды были преданы забвению. По результатам XX съезда КПСС С.С. Каменев был полностью реабилитирован, восстановлена его подлинная биография.